종양생물학 : DNA 손상과 수선 2

 

 

2023.02.27 - [종양생물학] - 종양생물학 : DNA 손상과 수선 1

종양생물학 : DNA 손상과 수선 1

 

 

 

수선을 필요로 하는 DNA 손상의 다른 유형으로 비록 구조적으로는 정상적일지라도 서로 틀리게 쌍을 이룬 염기들이 해당한다. 이러한 착오는 DNA 복제 시 빈번히 발생한다. 예를 들어 하나의 AT 염기쌍의 운명을 생각해보자. DNA 복제 동안, 염기 A가 새롭게 형성하는 사슬 중 (정확한 염기인 T와 쌍을 이룬다기보다는) 하나에 염기 C로 틀리게 쌍을 이룬다고 가정하자. 그 결과 비정상적인 AC 염기쌍이 생긴다. 만약에 부정합된 AC 염기쌍의 첫 번째 회복 없이 DNA 분자가 다시 복제된다면, 돌연변이를 교정하기 매우 어렵게 된다. 

다행스럽게도 비정상적으로 쌍을 이룬 염기가 존재하는 DNA 부정합 수선(mismatch repair)이라 알려진 과정에 의해 감지되어 교정될 수 있다. 적절히 작동하기 위해, 부정합 수선은 수년 동안 생물학자들을 혼란스럽게 했던 문제를 해결해야 한다. 즉 어떻게 비정상적인 염기쌍의 부정확한 부분을 정확한 부분으로부터 구분할 수 있는가? 하는 문제이다. 제거수선 상황과는 달리 , 부정합된 쌍에서 어떤 염기도 구조적인 변화를 보여주지 않아 비정상 염기로서 인식된다. 쌍은 단순히 A가 C와 쌍을 이룬 것처럼, 부적절히 쌍을 이룬 2개의 정상 염기들로 이루어져 있다. 만약 부정확한 AC 염기쌍에서 틀린 부분이 염기 C라면, 이 수선 시스템은 대신 염기 A를 제거하고 '교정하여', 회복 시스템은 부정합된 염기쌍을 고치는 대신에 영구적인 돌연변이를 만든다. 이러한 문제를 해결하는 방법은 새로운 DNA 사슬이 여전히 합성되는 과정이기 떄문에 이것이 인지될 때 DNA 복제와 밀접하게 연결된 부분에서 부정합 수선을 수행하는 것이다. 부정합 수선 시스템은 부정합을 포함하고 있는 어떤 부분에서 새로운 사슬을 제거하고, 원래 사슬의 염기서열을 주형으로 사용하여 결손된 부분을 대치한다.

부정합 수선의 중요성을 보여주는 아주 좋은 예로 대장암으로 발전할 수 있는 위험성이 비정상적으로 높은 사람에게 보이는 유전적 질병인 유전성 비용종증 대장암(hereditary no polyps is colon cancer, HNPCC)을 들 수 있다. HNPCC에서 암 위험성이 증가된 이유는 부정합 수선에 관련된 유전자 중 하나가 돌연변이되어 유전되기 때문이다. 사람들은 정상적으로 2개의 유전자 사본(각각의 부모로부터 하나씩)이 유전되어, 다른 하나의 유전자가 기능을 하기 때문에 하나의 결함 있는 유전자가 유전되는 것으로 부정합 수선이 파괴되지는 않는다. 그러나 만약 단독으로 증식하는 세포에서 남겨진 기능이 있는 부정합 수선 유전자 사본이 연이어 돌연변이가 된다면 부정합 수선에 결함이 생겨 정상보다 빠른 속도로 돌연변이가 생기게 될 것이다. 대부분의 암이 많은 돌연변이의 축적과 상관관계가 있기 때문에 확실한 돌연변이의 증가는 세포를 암호화하기 더 쉽게 만든다.

 

절제수선과 부정합 수선과 같은 수선 메커니즘은 화학적으로 변화되거나 또는 부정확한 염기에 의한 DNA 손상을 정정하는 데 효과적이다. '제거와 붙임(cut-and-patch)' 경로는 한쪽 DNA 사슬로부터 손상되거나 또는 틀린 뉴클레오티드를 제거하고 그 결과로 생긴 틈을 주형인 원래 사슬을 사용하여 채웠다. 그러나 DNA 2중나선에서 2중사슬 결함과 같은 특별한 유형의 손상은 이런 방법으로 다룰 수 없다. 다른 유형의 DNA 손상의 경우, 2중나선의 한쪽 나선이 손상되지 않아 결함 있는 나선을 정렬하거나 또는 수선하기 위한 주형으로 이용할 수 있기 때문에, 2중나선 결함은 수선되기 더욱 어렵다. 이와는 대조적으로, 2중나선 결함은 DNA 2중나선을 완전히 2개의 분리된 파편으로 나뉠 수 있다. 그래서 수선기구는 정확한 2개의 파편을 확인하고 어떤 뉴클레오티드의 손실없이 그들의 절단된 말단을 다시 연결해야 한다.

이런 경우에 두 가지 주요한 경로가 이용된다. 그중 하나로, 비상동성 말단결합(nonhomologous end-joining)은 한 쌍의 단백질을 사용하는데 이들은 2개의 절단된 DNA 파편의 말단에 결합하여 그들을 함께 붙인다. 아 쉽게도, 이 메커니즘은 절단된 말단으로부터 뉴클레오티드의 손실을 막을 수 없고 정확한 2개의 DNA 파편이 서로 연결되었는지를 확인하는 방법이 없기 때문에 실수가 생기기 쉽다. 2중나선 결함을 고칠 수 있는 좀 더 나은 방법인 상동성 재조합(homologous recombination)은 일반적으로 세포가 각각의 염색체에 대해 2개의 사본을 가지고 있다는 사실을 이용한다. 만약 하나의 염색체에서 DNA 분자가 염색체 결함을 초래한다면, 다른 염색체의 DNA 복사본이 손상된 염색체를 수선하는 데 주형으로서 작용할 수 있다.

제거와 부정합 수선의 경우처럼, 유전된 결함은 2중나선 결함에 대한 수선기능이 유전적으로 결여 시 암화과정에 대한 개개인의 위험성을 증가시킬 수 있다. 예를 들어 BRCA1 또는 BRCA2라 하는 유전자에서 돌연변이가 유전된 여성은 유방암과 자궁암에 대해 높은 위험성을 갖는다. BRCA1과 BRCA2 유전자는 상동성 재조합에 의한 2중나선 결함을 수선하는 데 관여하는 단백질을 생성한다.

 

 

 

 

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