종양생물학 : 성장인자와 세포주기 2

2023.02.19 - [종양생물학] - 종양생물학 : 성장인자와 세포주기 1

종양생물학 : 성장인자와 세포주기 1

 

 

 

 

 

분자수준에서, 세포주기의 제한점 및 다른 주요한 지점을 통한 진행은 사이클린-의존성 키나아제(cyclin-dependent kinase, Cdks)로 알려진 단백질에 의해 조절된다. Cdks는 단백질 키나아제로서 인산화를 촉매함으로써 표적단백질 분자의 활성을 조절하는 효소이다. 단백질 인산화 반응 동안에, 인산 그룹은 고에너지 화합물인 ATP에 의해 표적단백질로 전달되고 , ATP는 ADP로 전환된다. 세포는 수많은 서로 다른 단백질 키나아제를 가지고 있으며, 각각은 단백질의 인산화를 촉매함으로써 단백질의 특별한 잔기의 활성을 조절한다.

이름에서 암시하듯이 cyclin-dependent kinase(Cdk)는 사이클린이라 부르는 다른 유형의 단백질에 결합할 때만 단백질 키나아제 활성을 보인다. 세포주기를 통한 진행은 다른 사이클린에 결합하는 여러 개의 Cdk에 의해 조절된 다양한 Cdk-사이클린 복합체를 형성한다. G1에서 S기로 진행을 조절하는 데 관여하는 사이클린을 G1 사이클린이라 하고 이들이 결합하는 Cdk 분자는 G1 Cdk이다. 마찬가지로 G2에서 M기로 진행을 조절하는 데 관여하는 사이클린을 유사분열 사이클린이라 하고, 이들이 결합하는 Cdk 분자를 유사분열 Cdk라 한다. Cdk-사이클린 복합체는 다양한 세포주기 단계에서 요구되는 작용을 하는 특이한 표적단백질을 인산화 한다.

유사분열 사이클린은 간기를 통해 계속해서 합성되고 점차적으로 G1, S, G2 동안 농도가 증가되어 결국 유사분열의 Cdk에 결합할 정도로 충분히 높아진다. 그 결과 유사분열 Cdk-사이클린은 유사분열의 초기 단계에 관련된 주요한 단백질을 인산화함으로써 G2에서 M기로 이동을 촉진한다. 예를 들어 유사분열 Cdk-사이클린에 의해 인산화된 단백질은 핵외피를 파괴하고, 염새체 응축 그리고 유사분열의 방추체 형성을 일으킨다. 바로 이어서, 유사분열 사이클린 후기 유사분열을 자극하는 복합체라고 부르는 효소에 의해 분해되고 유사분열 Cdk는 불활성화되어, 유사분열이 중단되도록 한다. 다음 세포주기 동안, 유사분열은 유사분열 사이클린이 충분한 농도로 다시 축적될 때까지 개시되지 않는다.

 

성장인자들은 어떻게 G1 단계에서 정지한 세포를 세포주기를 거쳐 진행을 다시 시작하게 하는가? 성장인자가 그것에 상응하는 세포 표면 수용체에 결합함으로써 수용체가 활성화되고, 활성화된 수용체는 다수의 다른 세포질과 핵 분자들이 포함된 복잡한 반응 경로를 자극하여 세포 전체로 신호를 전달한다.

"어떻게 이들 경로가 세포주기에 영향을 미쳐, 세포가 제한점을 지나 S기로 갈 수 있게 하는가?" 라는 질문에 대한 대답으로, 성장인자 신호경로는 Cdk-사이클린을 생성하여 S기로 이행에 필요한 표적단백질의 인산화를 촉매한다. Rb 단백질이 중요한 표적으로써 이 단백질은 제한점을 통한 진행을 차단함으로써 일반적으로 세포의 증식을 억제한다. Cdk-사이클린이 Rb를 인산화하면, 더 이상 이런 억제영향이 나타나지 않아, 세포는 제한점을 거쳐 S기로 자유롭게 들어간다. 

 

성장인자가 Rb를 인산화하는 Cdk-사이클린 생성을 자극함으로써, 제한점을 거쳐 세포주기의 진행을 촉진하는 것은 세포의 분열을 결정하는 외적 그리고 내적 인자에 의해 세포주기가 어떻게 조절되는지를 보여주는 한 가지 예이다. 세포주기를 조절하는 또 다른 유형은 일련의 감시 경로를 포함하며, 이들은 이전의 세포주기 단계가 제대로 완료되기 전에 한 단계에서 다른 단계로 진행되지 못하도록 세포를 보호한다. 이런 감시경로는 세포 내부에서 조건을 감시하고, 조건이 계속 진행하기에 적합하지 않을 때 다양한 지점에서 세포주기를 일시적으로 멈추게 한다.

이러한 메커니즘 중 하나로서 DNA 복제 감시는 DNA 복제 상태를 점검하는 단계로서 세포분열이 진행되기 전에 DNA 합성이 완전히 이루어졌는지를 확인한다. 만약 DNA 복제가 완전하지 않다면 세포주기를 멈춰 M기에 진입하기 전에 DNA 복제를 마칠 수 있도록 한다. DNA 복제 감시의 존재는 DNA 합성 억제제로 세포를 처리함으로써 확인한다. 이러한 상황에서, 유사분열 Cdk-사이클린의 활성화에 관여하는 최종 탈인산화 단계는 DNA 복제와 관련있는 단백질에 의해 개시되는 일련의 반응을 통해 차단된다. 그 결과, 활성형 유사분열 Cdk-사이클린의 부재로 인해 DNA 복제가 완성될 때까지 G2의 말단에서 세포주기는 멈춘다.

유사분열의 중기와 후기 사이에서 작동하는 방추사 감시라고 하는 두 번째 메커니즘은, 두 쌍의 염색체들이 세포분열과정에 의해 2개의 새로운 세포를 형성하기 위해 세포로 막 분할하려고 하는 지점에 작용한다. 중기 끝에, 두 쌍의 염색체는 일반적으로 염색체에 붙은 미세소관으로 이루어진 유사분열 방추사의 중심부에 정렬하여, 궁극적으로 염색체를 2개의 새롭게 형성하고 있는 세포 쪽으로 잡아당긴다. 염색체의 움직임이 시작하기 전에, 방추사 감시 메커니즘은 염색체들이 방추사에 적당히 잘 붙었는지를 확인하는 데 도움을 준다. 만약에 염색체가 완전히 붙어 있지 않다면, 세포주기가 일시적으로 이 시점에서 멈춰 그 과정이 제대로 완성되기를 기다린다. 염색체의 방추사 부착을 감시하는 이러한 조절 메커니즘이 없다면, 새롭게 형성된 각각 세포에 완전한 쌍의 염색체를 받았는지 확신하지 못할 것이다.

세 번째 유형의 감시 메커니즘은 손상된 DNA를 가진 세포가 세포주기를 진행하지 못하도록 보호하기 위해 사용된다. 이 경우 일련의 DNA 손상감시 시스템이 DNA 손상을 감시하여 G1, S 그리고 G2말기 등 다양한 지점에서 서로 다른 Cdk-사이클린 복합체의 활성을 억제함으로써 세포주기를 정지시킨다. 이러한 감시 경로에서 p53 단백질이 중심적인 역할을 한다. 손상된 DNA 존재 시, p53 단백질은 축적되어 세포주기를 억제하여 손상된 DNA가 수선될 수 있는 시간을 제공한다. 만약, 손상이 수선될 수 없으면, p53은 아폽토시스에 의한 세포사멸을 개시할 수 있다. p53에 의한 세포주기억제 또는 세포사멸유도는 손상된 DNA를 가진 세포가 증식하여 다음 세대의 세포로 계승되는 것을 막는다. 

 

 

 

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