종양생물학 : DNA 손상과 수선 1

2023.03.02 - [종양생물학] - 종양생물학 : DNA 손상과 수선 2

종양생물학 : DNA 손상과 수선 2

 

 

 

DNA 분자는 2개의 구부러진 나선 사슬로 구성되어 있으며, 각각은 뉴클레오티드(nucleotides)라고 하는 구성단위체들의 단일나선으로 이루어져 있다. DNA는 질소를 포함하고 있는 다른 염기로 이루어진 네 종류의 뉴클레오티드를 가지고 있다. 네 가지 유형의 뉴클레오티드는 A, T, G, C라는 문자로 나타내며, 이는 각각 아데닌, 티민, 구아닌 그리고 시토신 염기에 대한 약어이다.

뉴클레오티드 염기는 DNA에서 두 가지 중요한 역할을 수행한다. (1) 염기의 일차 서열은 유전정보를 암호화한다. (2) 염기 사이의 수소결합은 2중나선(double helix)을 형성하는 2개의 DNA 사슬을 지탱한다. 한 쪽 나선의 염기 A와 다른 쪽 나선의 T 또는 한쪽 DNA 사선의 염기 G와 다른 쪽 사선의 염기 C사이에서 수소결합이 형설될 때만 2중나선을 지탱한다. A와 T 또는 G와 C 사이의 상호작용은 상보적 염기쌍으로서 알려져 있다. DNA 복제 동안, 2중나선의 2개의 사살은 분리되고 각각의 사슬은 주형으로 작용하여 염기쌍 규칙에 따라서 새로운 상보적인 DNA 사슬의 합성을 지시한다. 다른 말로, 주형사슬에서 염기 A는 새롭게 형성하는 사슬에서 염기 T를 삽입, G는 C를 삽입, T는 A를 삽입, C는 G의 삽입을 지정한다.

돌연변이는 DNA 염기서열에서의 변화로 자연발생적으로 발생되거나 또는 환경에 존재하는 돌연변이를 유도하는 약물에 노출된 결과로서 발생된다. 가장 일반적인 자연발생적 돌연변이는 DNA와 그것을 둘러싸고 있는 물 분자 사이의 무작위적인 상호작용에 의해 유도된다. 예를 들어 탈푸린화(depurination)는 염기와 DNA 사슬에 연결하고 있는 염기결합의 자연발생적 가수분해로 인해 염기 아데닌 또는 구아닌들이 손실되는 것이다. 이 결합은 깨지기 쉬워 인체세포의 DNA는 매일 수천 개의 아데닌과 구아닌이 손실된다. 다른 자연발생적 반응인 탈아미노화(delaminating)는 염기의 아미노그룹을 제거하는 반응이다. 탈아미노화는 염기 C, A 그리고 G에 영향을 주어 영향 받은 염기의 염기쌍 특징을 변화시킨다. 탈푸린화처럼 탈아미노화는 하나의 물 분자와 염기에 붙어 있는 아미노그룹의 결합과의 무작위적인 충돌에 의해 일어난다. 전형적인 인체세포에서 이런 방법으로 손상된 DNA 비율은 하루당 100개의 탈아미노화가 해당된다.

만약 손실된 아데닌, 구아닌 또는 탈아미노화된 염기를 가진 DNA 사슬들이 회복되지 않고, DNA 복제 시 주형으로써 사용될 때, 잘못된 염기서열은 유전된다. 예를 들어 탈아미노화에 의해 염기 C에서 아미노그룹이 상실된다면, 구조가 바뀌어 다음 번의 DNA 복제 시 정확한 염기 G보다는 오히려 염기 A와 쌍을 이룰 것이다. 결국 새롭에 형성된 DNA 사슬에서 염기 G는 염기 A로 대치되어 돌연변이가 유발된다.

자연발생적 돌연변이 외에, DNA 착오는 환경에 존재하는 돌연변이를 유발하는 물질 또는 돌연변이원(mutagen)에 의해 생길 수 있다. 환경적인 돌연변이원은 화학물질과 방사선으로 나눌 수 있다. 돌연변이성 화학물질은 다양한 메커니즘에 의해 DNA 구조를 바꾼다. 예를 들어 염기 유사물질(base analog)은 구조상 정상적인 DNA 염기와 유사한 화학물질로서, DNA 염기가 들어갈 자리로 들어간다. 염기를 변화시키는 약물로 알려진 물질은 화학적으로 DNA 염기와 반응하여 DNA의 구조를 바꾼다. 그리고 삽입성 약물이라고 부르는 분자들은 2중나선의 인접한 염기 사이로 끼어 들어감으로써, DNA 구조를 뒤틀어 DNA 복제 시 뉴클레오티드가 제거되거나 또는 삽입되는 기회를 증가시킨다.

DNA 돌연변이는 또한 여러 가지 유형의 방사선에 의해 야기될 수 있다. 햇빛은 강력한 자외선의 제공원으로서, 염기 C와 T같은 단일환 염기 부류인 피리미딘(pyrimidine) 2개가 인접한 부위의 DNA를 바꾼다. 2개의 피리미딘이 서로 옆에 놓여 있는 곳에서, 자외선의 흡수가 인접한 염기 사이에서 공유결합을 형성하여, 피리미딘 2합체(pyrimidine dimer)라고 하는 독특한 돌연변이를 만든다. 피리미딘 2합체는 DNA 구조를 뒤틂으로써 DNA 복제 시 잘못된 뉴클레오티드가 들어가게 한다. 돌연변이는 X선과 방사선물질에 의해 방출되는 특정 형태의 방사선에 의해 야기될 수 있다. 이러한 유형의 방사선은 생물학적인 분자로부터 전자를 제거해, 반응성이 강한 중간물질을 생성하여 다양한 유형의 DNA 손상을 야기하기 때문에 전리방사선(ionizing radiation)이라 한다.

하나의 분자가 생명체의 건강과 생존에 그렇게 중요한 것처럼, 손상된 DNA를 회복하기 위해 다양한 메커니즘이 진화되었다. 비정상적인 염기의 경우, 손상은 DNA 복제 시 DNA 합성을 촉매하는 DNA 중합효소(DNA polymerase)를 사용하여 때때로 치료된다. 주요한 유형의 DNA 중합효소는 손상된 DNA 영역을 접했을 때 정지하는 반면에, 특정 DNA 중합효소는 DNA 주형에서 손상된 부분을 가로질러 새로운 DNA를 합성하는 translesion 합성(translesion synthesis)을 수행한다. 예를 들어 DNA polymerase η(eta)는 2개의 공유결합으로 연결된 티민(T)으로 이루어진 피리미딘 2합체를 포함하는 부분을 가로질러 DNA 합성을 촉매하여, 정확히 2개의 새로운 아데닌 2합체를 삽입한다. 돌연변이는 주형사슬이 아닌 새로운 사슬로부터 제거할 수 있기 때문에 translesion 합성은 손상-내성(damage-tolerance) 메커니즘으로 새롭게 형성하는 DNA 사슬로 전달되는 초기의 돌연변이를 막을 수 있다.

 

뉴클레오티드 절제수선(nucleotide excision repair, NER)으로 알려진 다른 유형의 절제수선은 DNA에서 피리미딘 2합체와 다른 커다란 손상부위를 제거하는 데 이용된다. NER 시스템은 DNA 2중나선 구조에서 주요한 뒤틀림을 인식하는 단백질을 이용하고 NER endonuclease라고 하는 효소를 불러들여 뒤틀림이 있는 어느 쪽 하나의 DNA 골격을 잘라 2개로 만든다. 그다음에 2중나선은 풀려서, 그 틈은 DNA 중합효소에 의해 채워지고 DNA 리가아제에 의해 봉인된다. NER 시스템은 세포의 DNA 손상 시스템 중 가장 다목적으로 이용되는 방법으로, 다른 경우 수선될 수가 없는 많은 유형의 손상을 인지하고 교정한다. NER의 중요성은 이런 경로에 영향을 주는 돌연변이를 가지고 있는 사람들에서 강조된다. 예를 들어 색소성 건피증(xeroderma pigmentosum)은 NER 시스템의 구성 부분을 암호화하는 어떤 7개의 유전자가 돌연변이되어 유전됨으로써 일어난다. 색소성 건피증을 가진 사람은 햇빛에 있는 자외선에 노출 시 야기되는 DNA 손상을 수선할 수 없기 때문에, 피부암으로 발전할 위험도가 매우 높다.

 

 

 

 

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