종양생물학 : 종양 혈관신생(angiogenesis)

종양생물학 : 종양 혈관신생(angiogenesis)

 

우리가 살아남고 성장하기 위해서는 모든 체내조직에서 이산화탄소 및 다른 노폐물의 제거와 함께 지속적인 산소와 영양소의 공급이 요구된다. 이러한 요구는 심장에서 온몸으로 혈액을 전달하는 동맥과 우리 몸의 혈액을 심장으로 되돌려 전달하는 정맥 그리고 세동맥과 세정맥을 연결하는 모세혈관으로 이루어진 혈관계에 의해 이루어진다. 모세혈관의 벽은 단일세포 층으로 구성되어 있어, 혈류를 타고 이동중인 산소와 영양소를 공급하고, 조직에서 생성된 이산화탄소와 다른 노폐물은 체내에서 제거하기 위해 모세혈관으로 되돌려 확산시킨다.

다른 조직의 세포와 마찬가지로 암세포도 이러한 일들을 수행하기 위해 혈관 네트워크가 필요하다. 종양을 키우고 유지하기 위한 혈관은 혈관신생(angiogenesis)이라는 과정에 의해 만들어지며, 이는 정상 조직을 둘러싸고 있는 기존에 존재하던 혈관에서부터 뻗어 나와 새로운 혈관을 생성하는 과정을 의미한다. 

 

혈관신생은 배아기 때 집중적으로 나타나지만, 성인의 경우는 상대적으로 드물다.

혈관신생은 특별한 목적을 띠고 특정 시기에 일어나는 정상적인 생물학적 현상이다. 예를 들어 모체 자궁 내 발달과정의 광대한 동맥, 정맥, 모세혈관의 네트워크를 형성해야 하며, 이는 성숙한 순환계를 구축하기 위해 필요하다. 혈관형성을 위해 태아는 초기 세포군인 내피세포(endothelial cell)를 만들어, 혈관의 내면을 구성한다. 혈관생성(vasculogenesis)의 한 과정으로서, 새롭게 형성된 내피세포는 순환계의 주요 혈관을 대표하는 초보적인 네트워크를 이룬다. 일단 미발달된(primitive) 혈관망이 만들어지면, 혈관신생이 일어난다. 혈관싱생은 기존 내피세포의 증식과 성장의 광범위한 단계로서, 이는 이미 존재하던 혈관에서 싹처럼 뻗어 나와 새로운 혈관에 서로 연결되는 모습을 보인다.

혈관 생성이 초기 태아의 발달과정에 제한되어 있는 반면 혈관신생은 출생 후 추가적인 혈관이 필요할 때마다 지속적으로 일어난다. 완전한 형태의 순환계를 가진 어른의 경우, 극히 특수한 상황에서만 새로운 혈관이 필요하며, 내피세포는 거의 분열되지 않는 편으로 평균 3년에 한 번 정도로 분열한다. 그러나 새로운 혈관이 필요하면, 내피세포의 분열이 촉진되고 혈관신생이 일어난다.

예를 들어, 자궁내막의 혈관은 월경주기에 따라 한 달에 한 번씩 혈관의 생장이 요구된다. 따라서 가임연령 여성의 자궁내막에서는 매달 며칠간 혈관신생이 활성화되어 있다. 남성과 여성 모두, 부상을 입은 식 동안 상처를 치료하고 조직을 회복하기 위해 혈관신생이 일어난다.

혈관신생은 이런 경우에 짧은 시간 동안 일어나 후 바로 중지되어 정교하게 조절된다. 조절 메커니즘은 활성 분자와 억제 분자를 이용하여 이루어진다. 정상 상태에서는 억제인자가 우세하여 혈관신생을 막고 있다. 새로운 혈관의 생성이 필요할 때에는 활성인자의 농도가 증가하고 억제인자는 감소하여 내피세포의 분열을 유도하고 새로운 혈관을 형성한다. 이런 많은 조절인자들은 암세포에서 시작된 혈관신생에 관한 연구로부터 밝혀진 것이다.

 

혈관신생은 혈관신생 활성인자와 억제인자의 균형에 의해 조절된다.

종양이 자신의 성장을 유지하기 위해 혈관이 필요하다면, 어떻게 그 필요성을 달성할 수 있을까? 첫 번째 힌트는 세포가 통과할 수 없을 정도의 작은 구멍을 가진 필터로 둘러싸인 미세용기의 내부에 암세포를 놓아두었던 연구에서 도출되었다. 이런 용기를 동물의 체내에 이식하면, 주위의 숙주조직에서 새로운 모세혈관들이 분열하기 시작한다. 이와는 대조적으로, 정상 세포를 담은 용기를 같은 방식으로 이식했을 경우에는 혈관의 성장이 촉진되지 않았다. 이는 암세포가 만들어내는 분자가 필터의 작은 구멍을 통해 확산하여 주변의 숙주조직의 혈관신생을 활성화한다고 설명할 수 있다.

다음 연구는 혈관신생을 촉진하는 데 관여하는 분자를 규명하는 것으로 많은 연구자들이 수십 년간 이 연구에 전념하고 있다. 결국 이런 집중저인 노력으로 혈관신생을 활성화하는 몇몇 작은 분자들과 12개 이상의 단백질이 규명되었다. 이들 단백질 중 2개의 단백질은 혈관 내피세포 성장인자(vascular endothelial growth factor, VEGF)와 섬유모세포 성장인자(fibroblast growth factor, FGF)로서 종양성장을 지속하는 데 특히 중요한 것으로 여겨지고 있다. 혈관 내피세포 성장인자와 섬유모세포 성장인자는 많은 종류의 암세포(일부 정상 세포 역시)에서 합성되며 이들은 내피세포의 표면에 위치한 특정 수용체 단백질에 결합하여 혈관신생을 유도한다.

VEGF는 대부분의 종양에서 생성되고 주변조직으로 분비된다. VEGF 분자가 내피세포와 만나면, 내피세포의 표면에 있는 VEGF 수용체(VEGF receptor)에 결합하여 이를 활성화시킨다. 활성화된 수용체로부터 일련의 경로를 통해 신호전달단백질로 전달된 신호는 그 후 세포의 행동과 유전자의 발현 변화를 유도한다. 그 결과 내피세포는 분열을 시작하고, 주변조직으로 분비되면서, 단백질을 분해시키는 일련의 효소인 matrix metallic-proteinase(MMP)군을 합성한다. MMP들이 이웃 세포 사이의 공간을 채우고 있는 세포외 기질(extracelular matrix)의 구성 성분을 분해하므로, 내피세포가 주변조직으로 이동할 수 있게 된다. 이때 증식된 내피세포는 빈 혈관으로 들어가 새로운 혈관 그물조직으로 발달한다.

많은 종양에서 VEGF나 FGF를 합성한다 할지라도 이것이 혈관신생 활성에 대한 유일한 설명이 되지는 못한다. 혈관신생이 진행되기 위해서는, 이들 분자가 정상 상태에서 혈관의 성장을 억제하는 혈관신생 억제물질드의 효과를 극복해야만 한다. 혈관신생을 자연적으로 억제하는 안지오스타틴(angiostatin), 엔도스타틴(endostatin), 트롬보스폰딘(thromnospondin)을 포함하는 12개 이상의 혈관억제물질들이 밝혀졌다. 혈관신생의 억제물질들과 활성인자의 농도가 정교하게 균형을 이루어, 종양의 새로운 혈관 성장이 유도될 것인지의 여부가 결정된다. 종양이 혈관신생을 자극할 때에는 혈관신생 활성인자의 생성량도 증가하며, 그와 동시에 혈관신생 억제물질의 합성은 저하된다.

 

 

 

 

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